Karpal tünel sendromu tek bir nedene bağlı olarak ortaya çıkmak çıkmamaktadır. Birden fazla risk faktörünün birleşmesiyle ve birbirini tetiklemesiyle ortaya çıkmaktadır. Karpal tünel sendromu çok çeşitli risk faktörlerine bağlı olmaktadır. Karpal tünel sendromunun başlıca belirlenmiş olan sebepleri:
Anatomik ve yapısal faktörler
Anatomik faktörler tek başına karpal tünel sendromuna neden olmasalar bile risk faktörü olarak el ve bileklerde tahrişe ve sinirlerde baskıya yol açmaktadır. Elde meydana gelen kırık veya çıkık durumunda avuç içindeki sinire baskı olacağından dolayı karpal tünel sendromu olabilmektedir. Yapısal faktör olarak kişilerin bilekleri daha dar olabilir. Bu kişilerde yapısal olarak karpal tünel sendromuna yatkınlık görülebilir.
Bununla birlikte, avuç içinde sinir tümörleri ve bazı enfeksiyon hastalıkları karpal tünel sendromuna yol açabilmektedir. Aynı zamanda, el ve bileklerle sürekli olarak aynı hareketin uzun süre tekrar edilmesi karpal tünel sendromu için önemli risk faktörlerindendir.
Çalışma ortamındaki koşullarda karpal tünel sendromunu tetiklemektedir. Tenisçiler, şoförler , marangozlar, dikiş makinası çalışanı, yemek sektöründe hamur yoğurma gibi meslekler gereği, el bileğini sürekli olarak kullanmak zorunda kalanlarda karpal tünel sendromu görülebilmektedir. Bununla birlikte ev hanımları ev işlerini yaparken elleriyle sürekli bulaşık yıkayanlar da sendrom görülmektedir.
Kadınlarda gebelik döneminde de ortaya çıkabilmektedir. Fakat gebelik döneminde ortaya çıkan karpal tünel sendromu geçici olmaktadır. Doğumdan sonra kendiliğinden ortadan kaybolmaktadır. Emzirme sürecinde de el bileğinin kıvrık vaziyette kalması da hormonal ve anatomik faktörlerin etkisi ile gelişmektedir.
Karpal tünel sendromuna başka hastalıklarda yol açabilmektedir. Bu hastalıklar; damar anormallikleri, böbrek yetmezliği, tiroid bozuklukları, lenfödem olabilmektedir.